『壹』 協同用葯的三個步驟
國內在生化葯物的研究方面存在較多的問題，主要表現在以下幾個方面：1、對原材料沒有進行嚴格的控制;2、無病毒滅活的工藝步驟;3、質量研究內容不夠全面等。致使審評人員難以把握其質量，且產生了的安全性擔憂。一、生化葯物的制備方法生化制葯就是將動物、植物或微生物機體內的生物活性物質在其結構和功能不遭破壞的前提下，採用多種生化分離的方法提取、純化的工藝過程。生化制葯的六個階段：1、原料的選擇和預處理;2、組織及細胞的破碎;3、從破碎的細胞中提取有效成分製成粗品;4、採用多種生化技術從粗品中將目的物精製出來;5、乾燥及保存;6、制劑。以上各階段在不同的生化葯物制備中，根據所選材料的不同，可靈活取捨選擇使用。生化葯物的分離純化方法主要有五類：1、根據分子大小和形狀不同進行分離，如凝膠過濾法、透析和超濾法、密度梯度離心法等;2、根據分子的帶電性質進行分離，如離子交換層析法、電泳法、等電聚焦法;3、根據分子極性大小及溶解度不同進行分離，如等電點沉澱法、鹽析法、有機溶劑沉澱法、逆流分配法等;4、根據配體特異性進行分離，如親和層析法;5、根據物質吸附性質不同進行分離，如選擇性吸附和吸附層析法。二、生化葯物質量控制研究要點生化葯物復雜多樣，在此僅針對臟器提取的多組分生化葯物進行討論，其它生化葯物可參考。(一)、臟器生化葯物臟器生化葯是指從動物來源的生化葯物，即從動物的組織、器官、腺體、體液、分泌物以及胎盤、毛、皮、角和蹄甲等提取的葯物。臟器生化葯物中多數有效成分不明確，多屬高分子物質，現在多數還不能用合成的方法生產，有的物質還需要有同時存在的其它物質的協同作用才能發揮較好的生理功能。主要的臟器生化葯物1、組織和器官來源大腦：膽固醇、腦磷脂、卵磷脂、P-物質和多種腦啡肽等;丘腦：生長激素釋放因子和生長激素抑制因子等;心臟和動脈管：細胞色素C、輔酶Q10和輔酶A等;肝臟：核糖核酸、肝注射液、肝提取物、肝水解物和輔酶A等;肺臟：抑肽酶等;脾臟：脾注射液、肝-脾提取物和脫氧核苷酸鈉注射液等;胃：胃膜素和胃蛋白酶等;腸及腸粘膜：P-物質、肝素和其它肝素(低分子肝素)等;眼：眼生素和眼寧等全眼提取物;骨：硫酸軟骨素、硫酸軟骨素A、骨肽注射液和蛋白腖等;皮：明膠和阿膠等;2、腺體來源腦垂體：促皮質素、促卵泡激素、促黃體生成激素、生長激素、促乳激素、催產素、加壓素和垂體前葉激素等;胰腺：胰島素、胰高血糖素、胰蛋白酶、糜蛋白酶、結晶糜胰蛋白酶、胰酶、蛋白酶抑制劑、激肽釋放酶(血管舒緩素)、彈性酶(彈性蛋白酶)、膠原酶、胰類肝素等;唾液腺：唾液腺素等;頜下腺：激肽釋放酶等;腮腺：腮腺素等;甲狀腺：降鈣素、甲狀腺素和乾燥甲狀腺提取物等;胸腺：胸腺素(胸腺肽)、胸腺生成素Ⅰ、Ⅱ和胸腺體液因子等;腎上腺：腎上腺皮質激素等;甲狀旁腺：甲狀旁腺素等;卵巢：鬆弛肽和子宮鬆弛因子等;睾丸：透明質酸酶等;松果體：松果體激素等;3、體液和分泌物來源血液：組氨酸、賴氨酸、精氨酸和水解蛋白等;膽汁：人工牛黃、去氫膽酸、鵝去氧膽酸、膽酸鈉、膽黃素等;尿：尿激酶和絨毛膜激素等;4、其他來源胎盤：胎盤提取物、胎盤球蛋白和白蛋白等;毛：胱氨酸、半胱氨酸、賴氨酸和精氨酸等;角和蹄甲：羚羊角、犀角代用品和婦樂寧等;蛋：溶菌酶等。(二)、臟器生化葯物的研究和質量控制要點因動物的來源復雜(包括動物的種屬、健康狀況、飼養環境、年齡、採集時間、採集方法等)，提取純化工藝簡單，其有效成分的含量和比例會產生較大的差異，因此，單靠質量標准不能全面控制產品的質量，而需要控制源頭和工藝過程，再結合質量標准才能較有效地控制產品的質量，確保臨床應用的安全性和有效性。換句話說，生化葯物的質量控制重點就是要保證生產產品與臨床研究樣品質量一致，這種質量的一致性單憑質量標准中的質量控制指標不能全面地反映出來(這一點不同於化學葯物)，必須通過嚴格地控制源頭和工藝過程來實現，這一點類似於生物製品。1、臟器生化葯物研究的一般過程研究臟器生化葯物首先要固定源頭(原材料)，包括動物的種屬、健康狀況、飼養環境(封閉飼養)、年齡、採集時間和採集方法等，並制訂原材料的質量標准。然後研究合適的提取純化方法，包括動物源性病毒的滅活和驗證，確定原液(或半成品)的生產工藝;研究原液(或半成品)中的主要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制訂原液(或半成品)的質量標准。進行制劑的處方工藝研究，最後製成臨床應用的制劑(成品)，並進行相應的質量研究，制訂成品的質量標准。2、動物源性病毒的滅活工藝及驗證因組織來源動物的種類不同，其自然攜帶或者感染病毒的種類也會有所不同，再加上目前動物來源的原材料可控性較差，故必須要對動物源性病毒進行滅活或去除，並對滅活或去除工藝進行驗證。滅活或去除動物源性病毒，首先要了解選定動物的病毒情況，重點關注已確認對人類具有感染和致病能力的病毒(例如牛和豬的口蹄疫病毒，豬的乙型腦炎病毒等)及已有試驗提示與人類疾病具有關聯性的病毒(例如牛腹瀉病毒，豬的戊肝病毒等)，了解病毒的生物學和對理化因素敏感性等方面的特性。檢驗原材料中病毒的污染程度和負載量，為採取相應的處理工藝提供研究數據。如果已知原材料中污染了對人感染或者致病的病毒，或者檢出了內源性逆轉錄病毒、具有種屬特異性的其它污染病毒，則必須廢棄該原材料並妥善處理。(1)病毒的檢測方法病毒的檢測方法主要有體外法(採用不同種屬的多種敏感細胞系進行共培養檢測，在適宜的培養時間點取樣檢測感染性病毒，至少應盲傳3代)、體內法(在沒有可靠的體外試驗方法時，可採用適宜的動物進行接種盲傳試驗，採用敏感的方法檢測感染性病毒)、動物抗體產生試驗(對尚沒有合適的體內和體外試驗方法檢測的病毒，可採用不同動物觀察種特異病毒的抗體產生情況，抗體產生試驗特別有助於檢出嚙齒類動物病毒)、其他方法(電鏡、ELISA、PCR、RT方法等)。病毒的檢測方法應結合品種的特點和具體生產情況，綜合分析後進行設計和選擇，通常應有合理的依據和支持性資料。(2)病毒滅活/去除工藝盡量設計與實際生產工藝相關的及合理的病毒滅活/去除研究試驗方案，尤其是特定的生產工藝步驟，模擬的工藝在試驗參數及控制條件方面應與實際工藝嚴格保持一致。也就是說模擬的生產工藝應當盡可能代表實際生產工藝的情況;如果產生了不可避免的偏差，應對試驗結果可能產生的影響給予合理的解釋。有關病毒滅活/去除的技術方法，可參見《血液製品病毒去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》。(3)病毒滅活/去除工藝驗證研究病毒滅活/去除工藝驗證研究的目的是要獲取充足的試驗研究數據，以證明生產工藝中包含有效的病毒滅活/去除工藝步驟。其基本原則是生產工藝必須包含有效的病毒滅活/去除工藝步驟，若生產工藝無有效的滅活/去除病毒的作用，應根據產品的不同，在生產工藝過程中增加特定的病毒滅活/去除步驟。對臟器生化葯物應包含兩種機制上能夠互補的有效工藝步驟。經過多年的實踐，已經獲得普遍認可的作法是將已知量的指示用活病毒，加入到模擬的原液或者不同生產工藝階段的中間產品中，然後定量測定經特定工藝步驟或技術方法處理後病毒滴度下降的幅度，據此評價工藝滅活/去除病毒的效果。一般驗證採用普通指示病毒，試驗結果用於說明工藝步驟對一般病毒的滅活/去除能力，在適宜的范圍內能夠代表對同類病毒相似的清除能力;特定驗證採用特定病毒(已發現的污染病毒)或者與特定病毒相似的病毒作為替代，試驗結果用於說明工藝步驟對特定病毒的滅活/去除能力，生產工藝必須具有足夠的清除該病毒的能力。因為特定病毒與一般病毒在理化因素敏感性、病毒結構特點、病毒顆粒大小及其它方面有差異，因此，普通指示病毒與特定病毒或特定病毒相似的病毒不具備可比性和一致性，難以互相替代。(4)指示病毒的選擇指示病毒選擇的原則：指示病毒應具有代表性和合理性，可用於正確評價生產工藝的病毒安全性。選擇指示病毒應考慮的幾個方面：1)根據生產過程中污染病毒的來源、污染環節和程度、致病性質和特點，以及其它應考慮的各種實際因素，同時結合能夠用於評價驗證效果的指示病毒的可獲得性與相關培養試驗條件，盡可能地選擇具有一般代表性和特定模擬意義的多種指示病毒。2)盡可能選擇可培養到高滴度的病毒;並應有可靠、有效的檢測方法。3)應當考慮指示病毒可能對操作人員形成的健康危害，並採取必要的防護措施;必須注意指示病毒本身的安全性，應遵守國家有關的管理規定，屬於烈性傳染病毒不能使用。4)在選擇普通指示病毒或/和特定指示病毒時，至少都應當包括RNA和DNA病毒、脂包膜和非脂包膜病毒。5)以生物組織原材料或組織原材料勻漿中可能出現的病毒為核心，綜合考慮生產工藝、污染病毒及滅活/去除技術方法本身等各方面的特點進行選擇。(5)病毒滅活/去除有效工藝步驟的評價首先要有病毒滅活/去除驗證的試驗資料，並證實在生產工藝過程中某特定步驟能夠有效地滅活/去除病毒。對於可能起作用的每個步驟都應進行必要的評價，明確是否具有確切的病毒滅活/去除作用，並確定有效的工藝步驟。在有效的病毒滅活/去除工藝步驟後，不得進行可能引入新污染(如添加動物來源的材料)的操作(除非證明該操作完全排除病毒污染的可能性)，嚴格防止再污染的發生。一般將病毒感染性滴度減少4log以上的處理步驟認可為有效的病毒滅活/去除工藝步驟。但如果檢測方法的最低檢測限為103TCID50，即使病毒起始滴度為106TCID50，經處理後未檢出病毒，也不宜算作特定的有效工藝步驟，因為處理後病毒的實際滴度有可能大於102TCID50，因此只能根據檢測方法的靈敏度表示為未檢出。病毒感染量的降低可以從病毒顆粒清除的量或病毒被滅活的情況兩方面來評價。可能的情況下，應明確病毒滴度的下降是物理清除還是直接滅活。(6)病毒安全性的追蹤觀察由於檢測方法、監測時間及靈敏性等各種因素的影響，臨床前研究中即使動物試驗，甚至是靈長類動物試驗結果為陰性，也難以完全排除人類感染潛在污染病毒的風險(如潛伏期長的病毒、致病過程緩慢的病毒、感染特異性檢測指標未知的病毒等)。因為不同階段，人們對病毒危害的認識深入程度和全面性等不同，可提供的試驗研究支持性資料及側重點也有所不同;所以對動物來源的生化葯物，不論是在臨床研究的過程中，還是上市後均應進行必要的病毒安全性追蹤觀察。具體方法：針對可能污染的病毒，注意觀察並設立病毒感染的評價指標。包括已知對原材料來源動物有致病性的病毒，在體內、體外試驗中能夠感染人類組織細胞的病毒，特別是隱性感染的病毒等;通過血清學或培養分離等臨床檢測，發現和驗證在生產過程中未能發現的新病毒及感染特徵。採用的檢測方法應能夠鑒別出人與動物病毒的區別，並經過驗證確保方法的敏感性和特異性。在臨床研究方案中應有對可疑致病病毒的檢測實施方案，包括：急性感染、慢性感染、常規篩查臨床隱性感染和血清陽轉情況，以及用葯前後檢測結果的對比。通過主動檢測和被動檢測及時發現無症狀隱性感染患者，避免在人群中可能發生的大規模播散。由於許多未知的和不確定因素的存在，最終確定污染病毒的致病性仍需要進行大量的基礎研究和臨床驗證工作，因此，使用動物來源產品的患者，應該知道：經過病毒安全性控制的產品，雖然已經將感染病毒的風險減小到極低的程度，但並不能完全排除這種風險。3、臟器生化葯物的質量控制要點根據臟器生化葯物研究的一般過程，其質量控制要點主要分以下三個方面：1)固定源頭(原材料)，包括動物的種屬、健康狀況、飼養環境(封閉飼養)、年齡、採集時間和採集方法等，並制訂原材料的質量標准。2)研究合適的提取純化方法，包括動物源性病毒的滅活和驗證，確定原液(或半成品)的生產工藝;研究原液(或半成品)中的主要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制訂原液(或半成品)的質量標准。3)進行制劑的處方工藝研究，製成臨床應用的制劑(成品)，並進行相應的質量研究，制訂成品的質量標准。總之，臟器生化葯物質量控制的核心就是全程式控制制(從源頭到終產品，工藝過程式控制制和質量標准控制)。三、生化葯物研究應注意的問題因生化葯物的來源復雜，不同的原材料和生產工藝得到的產品的質量會有差異，包括主要成分的含量、比例，以及其它成分的種類和/或含量等，而這些差異往往質量標准反映不出來，從嚴格意義上說，生化葯物沒有仿製。所以，在進行生化葯物研究時首先要基於「不可仿製」來考慮問題。1、注重原材料和工藝過程式控制制，結合質量標准，較全面地控制產品的質量。2、產品上市後不要輕易更換原材料、變更生產工藝、改換劑型(尤其是水針、粉針、大輸液互換)、延長有效期等。如果需要進行以上變更，應針對變更情況對產品的質量、安全性和有效性的影響(這種影響是指產品的真實質量，並不只是質量標准中的質量控制指標)進行相應的研究工作，包括葯學、葯理毒理和臨床研究。3、因為生化葯物的質量是靠全程式控制制來保證，其原液(或半成品)應不可以自由銷售，否則不僅增大了流通環節再次染菌的可能性，又不利於成品全程的質量控制。4、動物源性病毒的滅活工藝及驗證是一個需要研發者、審評人員，以及有關方面的專家共同研究和探討的課題。因為人們對動物源性病毒的認識，以及動物源性病毒與人類感染性疾病的關系的認識是在逐步地深入，對病毒的滅活和工藝驗證也會隨著人們認識的提高而不斷地趨於更科學和合理。以上簡要介紹了生化葯物的一般制備方法、工藝過程和質量研究，以及在研究過程中應注意的問題，目的是使研發者進一步了解生化葯物的特性和質量控制要點，在進行生化葯物研究時重視源頭控制和工藝過程式控制制，建立生化葯物全程式控制制的理念，尤其是在產品上市後，如果補充申請進行某些變更時，需要針對變更對產品的質量、安全性和有效性的影響進行相應的葯學、葯理毒理和臨床研究.
『貳』 哪位大俠能指教下生產水針、粉針、固體制劑、膠囊都有哪些工序要用到什麼設備！這些設備的技術參數等！
注射劑--水針抄、粉針；固體襲制劑---片劑、顆粒劑、膠囊
工藝流程：粉針---配料、過濾、（洗瓶）、灌裝（局部百級）、冷凍乾燥、扎蓋、燈檢、貼簽、外包；片劑---配料、制粒、整粒、總混、壓片、內包、外包；顆粒劑---配料、制粒、整粒、總混、內包、外包；膠囊---配料、制粒、粉碎過篩、總混、填充、內包、外包；
注射劑設備：高溫蒸汽消毒櫃、洗瓶機、隧道紅外烘乾機、配料罐、高效灌裝機、冷凍乾燥櫃、扎蓋機、水針封口機等等
固體制劑設備：多功能制粒機、沸騰乾燥機、粉碎機、混合機、整粒機、壓片機、膠囊填充機、鋁塑泡罩包裝機、顆粒灌裝機等
電氣控制復雜的設備：隧道紅外烘乾機、多功能制粒機、壓片機、膠囊填充機、鋁塑泡罩包裝機
工藝管道：工藝自來水，工藝純化水，工藝注射用水，蒸汽管道，壓縮空氣管道，電線管道等
設備鋼材為316L型，潔凈區：百級，萬級，十萬級，三十萬級。百級空氣潔凈度最高
『叄』 需要獸葯水針 水針劑配方和工藝，有人懂嗎重謝！
需要什麼獸葯水針制劑？是獸葯廠還是研究用呢？請提供聯系方式，可幫你解決。