Ⅰ 大孔樹脂靜態吸附和動態吸附的區別
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Ⅱ 分離洛伐他汀使用的樹脂
洛伐他汀(lovastatin)是目前臨床上重要的降血脂葯物，是由真菌產生的一種甲基羥二戊醯輔酶A(HMG�CoA)還原酶抑制劑。1979年Endo等〔1〕首次報道從紅麴黴的發酵液中發現此物質，隨後Alberts等〔2〕於1980年報道了洛伐他汀的新產生菌——土麴黴(Aspergillus terreus)，並實現了產業化。洛伐他汀具有極性弱，難溶於水，溶於低級醇、酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯，不溶於石油醚，正已烷。據此分離純化一般多用溶媒萃取法〔3，4〕，但此法耗用大量溶媒，成本較高，經多次轉提，收率較低。我們嘗試根據洛伐他汀結構中具有羧酸基團的特性，採用大孔陰離子樹脂動態吸附、解吸工藝提取純化洛伐他汀。
1 材料與方法
1.1 實驗材料
發酵菌種採用本公司生產的洛伐他汀生產菌種土麴黴WY9308VS。
乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲醇、乙醇為分析純(南京化學試劑廠)；鹽酸、氫氧化鈉為化學純(上海化學試劑采購供應站)；大孔樹脂選用D�201、D�202、D�273、D�293、D�301、D�315和D�345(華東理工大學華震公司)共7種。
主要設備包括SHB�3型循環水真空泵(鄭州長城科工貿有限公司)；R�201型旋轉薄膜濃縮儀(上海申勝生物技術有限公司)；HPLC510泵486檢測器(美國Waters公司)；PHS�3C酸度計(上海雷磁儀器廠)；ZK�82B電熱乾燥箱(上海實驗儀器廠)；Φ30mm×400mm玻璃吸附柱(上海玻璃儀器廠)。
1.2 方法
1.2.1 發酵液預處理方法 由於洛伐他汀在發酵液中以洛伐他汀羧酸形式存在於菌絲體內，在加入氫氧化鈉的鹼性條件下可以洛伐他汀酸鈉的形式而溶於水。根據這一特性，以6mol/L氫氧化鈉調整發酵液的pH至9～13，考察不同pH條件和攪拌時間對洛伐他汀溶出率的影響。以pH3.0攪拌120min條件下的洛伐他汀溶出率作為對照。
1.2.2 大孔陰離子樹脂的篩選 根據洛伐他汀具有羧酸基團的特性，選用大孔陰離子樹脂D�201、D�202、D273、D�293、D�301、D�315和D�345進行靜態吸附篩選。
1.2.3 大孔陰離子樹脂的預處理和再生方法 將准備裝柱使用的新樹脂，用2倍左右體積的乙醇浸泡2h，並不時攪動，除去色素和雜質，用離子水洗滌後裝柱，以1/15～1/20(BV/min)的流速，將4倍體積的1mol/L的氫氧化鈉溶液通過樹脂層，用離子水洗滌至流出液呈中性。再將4倍體積的1mol/L的鹽酸溶液通過樹脂層，用離子水洗滌至流出液呈中性。再次將4倍體積的1mol/L的氫氧化鈉溶液通過樹脂層，用離子水洗滌至流出液呈中性備用。樹脂的再生方法與上述預處理方法相同。
1.2.4 樹脂的動態吸附和解吸
吸附 取己預處理的樹脂200ml，將預處理過的發酵濾液從柱頂通入，流速為1/30(BV/min)，以50ml為一個體積分部收集，測定濃度，計算吸附容量。
解吸 柱床洗滌後，用適當解吸液洗脫洛伐他汀酸，流速為1/100(BV/min)，以50ml為一個體積分部收集，測定濃度，計算解吸率。
1.2.5 溶媒法萃取工藝 將至發酵終點的發酵液用6mol/L鹽酸調pH至3.0，攪拌120min後過濾，取菌絲體加入3倍體積的乙酸丁酯進行萃取，重復萃取兩次，合並乙酸丁酯萃取液，於50～60℃減壓濃縮，濃縮液於0～10℃結晶，離心分離結晶體，粗結晶於50～60℃真空乾燥，用丙酮再次結晶，並經無水乙醇重結晶後，成品於50～60℃真空烘乾。
1.2.6 洛伐他汀濃度的測定方法
HPLC法測定樣品中洛伐他汀的濃度〔5〕 取樣品液1.00ml用無水乙醇稀釋至待測濃度。以洛伐他汀對照品的無水乙醇溶液(300μg/ml)為對照計算濃度。
色譜條件 Agilent Zorbax SB C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相：乙酸∶水∶甲醇(2.4∶400∶2000)；柱溫25℃；檢測波長238nm；流速1.5ml/min。
1.2.7 成品質量分析 對採用大孔吸附樹脂工藝獲得的連續5批小試成品，按美國葯典USP27版的規定〔6〕進行檢測，並與採用溶媒萃取工藝的5批小試成品的檢測結果進行比較。
2 實驗結果
2.1 發酵液預處理方法的研究
發酵液在不同pH和攪拌時間下對洛伐他汀相對溶出率的影響結果見Tab.1，顯示洛伐他汀的最佳溶出條件為pH11.0，攪拌時間90min。本工藝的相對溶出率與溶媒法工藝在pH3條件下的相對溶出率相當。
2.2 最佳吸附條件的研究
2.2.1 樹脂的選擇 篩選用7種樹脂對洛伐他汀酸的吸附量見Tab.2。結果顯示，強鹼樹脂吸附性能明顯優於弱鹼性樹脂，其中D�273具有最佳吸附性能，因此確定D�273樹脂進行最佳工藝的研究。
2.2.2 最佳吸附流速 考慮到洛伐他汀在鹼性條件下的降解，故對在pH11條件下預處理後的發酵液用6mol/L的鹽酸調節pH至8.0。以洛伐他汀濃度為5,130mg/L的預處理液上柱，比較1/15、1/30和1/45(BV/min)時的吸附性能，結果見Tab.3。結果表明，流速越慢，吸附越好。但考慮到洛伐他汀的穩定性及流速過慢會延長生產周期，提高成本，因此選用中速1/30(BV/min)為實驗吸附流速。
2.3 最佳解吸條件的研究
2.3.1 解吸溶劑的靜態篩選
選用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯等五種溶劑進行篩選。結果表明，乙醇和甲醇具有較好的解吸能力，而乙醇毒性大大低於甲醇，故選用乙醇作為解吸劑。
2.3.2 最佳解吸條件 為提高解吸收率，使洗脫峰集中，根據洛伐他汀鈉易溶於水的特點，用不同濃度的氫氧化鈉溶液和乙醇的混合液解吸，其對解吸率和解吸體積的影響見Tab.4。結果表明，採用含4%氫氧化鈉的75%乙醇進行洗脫時洗脫峰最集中，收率最高。而更高濃度的氫氧化鈉由於鹼性過大，破壞了洛伐他汀，收率明顯降低。
2.4 實驗室規模放大試驗工藝流程
根據上述試驗結果，確定如下最佳工藝流程。首先將發酵液用6mol/L氫氧化鈉溶液調至pH11.0，攪拌90min，抽濾，並用50%發酵液體積的pH11.0的鹼水頂洗，得濾液，濾液用6mol/L的鹽酸調至pH7～8；用經預處理後的D�273樹脂吸附，流速1/30(BV/min)，用水洗滌兩倍樹脂體積，用兩倍樹脂體積的75%乙醇(含4%氫氧化鈉)解吸，流速1/100(BV/min)，邊解吸邊用6mol/L的鹽酸將解吸液的pH調至7～8，解吸完畢後，解吸液於50～60℃真空濃縮回收乙醇；濃縮液轉移到分液漏斗調pH2.5～3.0，加入等體積乙酸丁酯進行萃取，萃取液於50～60℃減壓濃縮；濃縮液於0～10℃結晶5～10h，抽濾得粗品；粗品於50～60℃真空烘乾，用丙酮結晶一次，再用無水乙醇重結晶得成品。該試驗工藝的總收率達68%。
2.5 成品質量分析
所得洛伐他汀產品為白色針狀結晶，無臭、無味。連續5批小試成品的主要指標見Tab.5，均符合美國葯典USP27版規定。
2.6溶媒法和樹脂法提取工藝的成本、質量及收率比較
採用本研究確定的樹脂法提取工藝，與傳統的溶媒法萃取工藝進行比較，樹脂法在有機溶劑使用量和總成本(Tab.6)方面均明顯優於溶媒萃取法，成品質量不低於溶媒萃取法而提取平均收率略高於溶媒萃取法(Tab.7)。
3 結論
大孔樹脂法較溶媒萃取法提取洛伐他汀有以下顯著優點：採用陰離子大孔樹脂的D�273吸附洛伐他汀，減少了大部分色素和雜質的吸附，因而洗脫液質量好，洗脫高峰集中，洗脫液體積僅為樹脂柱體積的2.5倍量，解吸收率高；大孔樹脂工藝摒棄了大量溶媒，大大減少了萃取液的濃縮量，既節約了能源和溶媒的損耗，也減少了由於濃縮過程帶來的熱破壞，生產成本大大降低，簡化了設備和安全設施投入，提高了生產安全性，在當今能源和石化產品價格據高不下的年代具有一定的應用價值。大孔樹脂法在過濾和樹脂吸附及解吸過程中要求生產必須連貫迅速，過程的延誤會造成洛伐他汀在鹼性條件下過多地降解，若發生停電、停水等情況時存在收率降低的風險。
【參考文獻】
〔1〕 Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolemic agent proced by a Monascus species 〔J〕. J Antibiot,1979,32(8):852
〔2〕 Alberts A W, Chen J, Kuron G, et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl�coenzyme A rectase and a cholesterol�lowering agent 〔J〕. Proc Natl Acad Sci USA,1980,77(7):3957
〔3〕 Hajko P, Vesel T, Ivan P. Process for the isolation of lovastatin 〔P〕. US: 5712130,1998�7�27
〔4〕 Kumar P, Raman S, Norula P, et al. Process for the isolation of lovastatin 〔P〕. US: 7052886,2006�5�30
〔5〕 文鏡，劉迪，金宗濂. 洛伐他汀檢測方法研究進展〔J〕. 北京聯合大學學報，2003，17(3)：71
〔6〕 United States Pharmacopeial Convention Inc. The United States Pharmacopoeia XXVII 〔S〕. Taunfon: Rand McNally,2004:1109
Ⅲ 靜態解吸率是什麼
基本概念---
靜態吸附：定量的吸附劑和定量的溶液經過長時間的充分接觸而達到平衡。
動態吸附：把一定重量的吸附劑填充於吸附柱中，令濃度一定的溶液在恆溫下以恆速流過，從而測得透過吸附容量和平衡吸附容量。
例：大孔樹脂純化精製工藝研究結果：從靜態吸附和靜態解吸實驗中優選出D_(101B)型大孔吸附樹脂作為上柱樹脂(靜態飽和吸附量為116.2±1.9mg．g(-1)干樹脂，靜態解吸率為93.1±0.21％)。
Ⅳ 大孔樹脂靜態吸附和動態吸附的區別
靜態吸附是為了考察最佳大孔樹脂、最佳洗脫劑及濃度以及PH等對樣品吸附的影響，這內些用靜態吸附我想容應該是為了節約大孔樹脂用量吧...而動態吸附包括泄露曲線和洗脫曲線的考察，前者是為了確定最大上液體積，後者是為了確定洗脫液用量，但是動態吸附試驗必須在靜態基礎上才能完成.....
Ⅳ 過大孔吸附樹脂AB-8柱時，樹脂整體漂浮起來了，是什麼原因
AB-8大孔吸附樹脂 預處理方法1.用無水乙醇1~2BV 過柱，水洗至無醇味即可 方法2. 4%HCl過柱，水內洗至中容性，4%NaOH過柱，水洗至中性，待用 若對產品純度要求不高，可用方法2即可，若樹脂孔道內未完全洗凈的致孔劑對所吸附組分有影響，建議用醇預處理。靜態吸附就是把需要吸附處理的溶液與一定量的樹脂加入到碘量瓶中，然後放到恆溫振盪器中震盪，再控制一定的時間。需要測吸附前後溶液中你想要測的物質的濃度； 動態吸附就是把樹脂置於吸附柱中，讓待處理的溶液從上部流入，下部流出